河豚毒素軟膠囊的制備工藝及其藥效學(xué)研究-醫(yī)學(xué)論文
河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)是一種鈉離子通道阻斷劑,其毒性雖強(qiáng),但具有良好的鎮(zhèn)痛作用,可以緩解多種鈍痛及銳痛,且不產(chǎn)生依賴性,還可用于晚期癌癥止痛[1]。軟膠囊是現(xiàn)代化新劑型,可提高藥物穩(wěn)定性,相對(duì)用藥劑量準(zhǔn)確,吸收速度優(yōu)于傳統(tǒng)劑型,藥物的生物利用度較高[2]。因此,本實(shí)驗(yàn)對(duì)TTX軟膠囊的處方及制備工藝進(jìn)行單因素考察,并對(duì)其藥效進(jìn)行了初步考察。
1 儀器與試藥
1.1 儀器
YLS-6A智能熱板儀(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)備站),DF-101K磁力攪拌器(南京科爾儀器設(shè)備有限公司)。
1.2 試藥
TTX(江蘇泰州市康特生物工程有限公司,批號(hào):000426),司盤(司盤20、司盤60、司盤80,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),紫蘇籽油(大連圣基生物制品有限公司),檸檬酸(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),檸檬酸鈉(昆山金城試劑有限公司),尼泊金乙酯(上海凌峰化學(xué)試劑有限公司),維生素E(南京立業(yè)制藥有限公司),吲哚美辛(山西云鵬制藥有限公司,批號(hào):H14020771)。
1.3 動(dòng)物
雌性ICR小鼠,清潔級(jí),體重18~22 g,由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司提供,動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào):SCXK(滬)2007-0005。
2 方法與結(jié)果
2.1 制備工藝的研究
2.1.1 增溶劑的選擇及用量 選用3種增溶劑(司盤20、司盤60、司盤80),每種增溶劑配制5份,其體積按照軟膠囊內(nèi)容物體積的0.10%、0.15%、0.20%、0.25%、0.30%配制,置于磁力攪拌器中在60℃條件下攪拌,向其中加入蒸餾水,直至攪拌1 h水滴仍無(wú)法消失為止,記錄此時(shí)加入水的體積。由于司盤60所制得的油溶液流動(dòng)性較差,故只考察司盤20與司盤80的增溶效果。結(jié)果表明,司盤80的增溶效果較好,故選擇司盤80作為增溶劑,用量為內(nèi)容物體積的0.20%。見圖1。
圖1 不同增溶劑對(duì)水的增溶曲線
2.1.2 抗氧化劑、防腐劑的選擇及用量 配制軟膠囊內(nèi)容物,每個(gè)處方含有不同量的維生素E(VE)和尼泊金乙酯,平行兩份樣品,按照《中國(guó)藥典》2010版附錄ⅪⅩ C“原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”,將各樣品置于密封具塞試管,并置于恒溫箱,在60℃條件下放置10 d,于第0天、第5天和第10天取樣,測(cè)定過(guò)氧化值。結(jié)果表明,未加抗氧化劑和防腐劑的處方,過(guò)氧化值增幅明顯;當(dāng)VE用量為1.0%、尼泊金乙酯用量為0.2%時(shí),過(guò)氧化值較低,故最終確定VE用量為1%,尼泊金乙酯用量為0.2%。見表1。
表1 維生素E、尼泊金乙酯的用量對(duì)軟膠囊內(nèi)容物過(guò)氧化值的影響
2.1.3 攪拌時(shí)間的選擇 配制3份TTX酸水溶液,方法為精密稱取1 mg TTX,用0.2 mL檸檬酸緩沖液(pH=5)溶解,得TTX酸水溶液。分別加入到3個(gè)裝有1 mL司盤80的燒杯中,在60℃條件下攪拌,經(jīng)過(guò)不同時(shí)間后加入一定體積的紫蘇籽油,即得TTX紫蘇籽油溶液,靜置過(guò)夜,觀察油溶液是否分層。結(jié)果顯示,當(dāng)攪拌時(shí)間為90 min時(shí),所得的TTX紫蘇籽油溶液澄清,未出現(xiàn)分層,故確定攪拌時(shí)間為90 min。
2.1.4 囊殼處方選擇 囊殼處方采用軟膠囊常用的明膠-甘油-純化水配方,明膠、甘油與水的用量比為1.0∶0.3∶1.0[3-6]。
2.2 小鼠熱板法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)
調(diào)節(jié)熱板儀溫度,使其恒定在(53±0.5)℃,每次取雌性小鼠1只,放入熱板儀,記錄自放入熱板儀至出現(xiàn)舔后足所需時(shí)間,作為該鼠的痛閾值,凡少于6 s或超過(guò)60 s出現(xiàn)舔后足者棄之不用。取預(yù)選合格的小鼠50只,隨機(jī)分為5組,每組10只:溶媒對(duì)照組、吲哚美辛組(20 mg/kg)、TTX軟膠囊高劑量組(32 μg/kg)、TTX軟膠囊中劑量組(16 μg/kg)和TTX軟膠囊低劑量組(8 μg/kg),測(cè)定每只小鼠灌胃2 h后的痛閾值,計(jì)算痛閾提高率。見表2。
3 討論
TTX易溶于稀酸水溶液,本實(shí)驗(yàn)選用常用的檸檬酸緩沖液(檸檬酸、檸檬酸鈉)作為TTX的溶劑。當(dāng)溶劑pH值小于3時(shí),TTX容易降解為脫水TTX[7],因此pH值定為4~6較為合適,本實(shí)驗(yàn)選用pH值為5的檸檬酸緩沖液溶解TTX,結(jié)果顯示效果良好。
由小鼠熱板法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果顯示,本方法制得的TTX軟膠囊具有良好的鎮(zhèn)痛效果,且隨著劑量的增加,痛閾提高率越大,鎮(zhèn)痛效果越好。
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