聚合物微針藥物經(jīng)皮遞送應(yīng)用研究進展

作者：曾志勇江國華劉天琦張雪雅孫延芳來源：《高分子學報》日期：2022-09-14人氣：3624

口服給藥和注射給藥是2種傳統(tǒng)的給藥方式. 在口服給藥過程中，治療藥物易受胃酸、消化酶降解及肝首過效應(yīng)的影響，導致藥物利用率降低，影響藥物的療效^[1~3]. 注射給藥過程存在給藥復(fù)雜、患者耐受性差以及產(chǎn)生大量注射醫(yī)療廢棄物等缺陷^[4,5]. 對于需要長期給藥的疾病(如糖尿病等)，為維持血糖穩(wěn)定，患者需頻繁地注射給藥，不僅極大地增加患者被細菌感染的風險，而且患者需承受一定的心理壓力. 作為一種替代給藥技術(shù)，經(jīng)皮給藥雖克服了口服給藥與注射給藥存在的缺陷，但在皮膚組織中，由死角質(zhì)細胞構(gòu)成的角質(zhì)層厚度約達10~15 μm，在經(jīng)皮給藥過程中，嚴重阻礙藥物向皮下組織滲透，極大地降低藥物遞送效率^[6].

微針經(jīng)皮給藥是種新型的給藥方式. 與傳統(tǒng)的經(jīng)皮給藥相比，微針經(jīng)皮給藥可穿透皮膚角質(zhì)層，并在皮膚表層形成細微小孔，借助微孔的毛細管力，極大地提高了藥物在皮膚層間的滲透性和穿透能力^[7,8]. 微針長度一般小于1 mm，可有效地穿透皮膚角質(zhì)層而不刺激皮下神經(jīng)，實現(xiàn)藥物的精確無痛遞送^[9]. 微針概念早在1970年被首次提出^[10]，但受微加工技術(shù)的限制，直到20世紀90代，微針才逐漸受到研究人員的關(guān)注. 微針經(jīng)皮給藥技術(shù)最早始于1998年，Henry等^[11]首次采用微針技術(shù)，以一種低分子量的鈣黃綠素為藥物模型，提高鈣黃綠素的皮膚滲透率，成功將微針技術(shù)應(yīng)用于經(jīng)皮藥物遞送. 迄今為止，微針經(jīng)皮給藥技術(shù)被廣泛研究，并被用于血糖調(diào)控^[12]、癌癥治療^[13]、疫苗遞送^[14]、肥胖癥治療^[15]、傷口組織再生^[16]和組織液提取等^[17]領(lǐng)域.

根據(jù)微針的制備工藝和結(jié)構(gòu)，微針主要分為4種類型，分別是固體微針^[18]、涂層微針^[19]、中空微針^[20]及可溶性微針^[21]. 固體微針藥物遞送的過程大致分為兩步. 首先，固體微針穿透皮膚后在皮膚表面形成微通道，再將藥物涂敷于皮膚表層，在毛細管力的作用下，實現(xiàn)藥物的高效遞送^[22]. 盡管固體微針可有效地提高藥物的滲透率，但其應(yīng)用需要分兩步進行，使用較復(fù)雜. 為此，一次性實現(xiàn)微針藥物經(jīng)皮遞送的研究受到研究人員的廣泛關(guān)注. 涂層微針是在微針的表層涂敷一層藥液，涂層微針穿透皮膚角質(zhì)層后，藥物迅速在皮膚組織中擴散，可實現(xiàn)一次性快速藥物遞送^[23]. 然而，最大的缺陷在于其載藥量非常有限，并且藥物無法得到有效保護，影響藥性. 中空微針則是在微針內(nèi)部形成空心空腔，進而將藥液或粉末藥物儲存于此. 在藥物遞送過程中，微針刺入皮膚組織后，藥液或粉末藥物從空心部分遞送至皮膚組織中^[24]. 可溶性微針則是利用具有生物可降解性的聚合物或碳水化合物在組織體內(nèi)降解或溶脹，實現(xiàn)藥物的遞送. 其制備一般采用微模板法，將聚合物與藥液混合均勻，借助外力的作用下將混有藥物的聚合物溶液澆筑至模板中^[25].

目前，制備微針的材料主要有硅^[26]、玻璃^[27]、陶瓷^[28]、金屬^[29]及不銹鋼^[30]等，但這類材料往往生物相容性低或易斷裂等缺陷，給機體帶來潛在的風險，應(yīng)用受限. 聚合物來源豐富，成本低. 此外，聚合物具有優(yōu)良的機械強度、韌性以及良好的生物相容性和生物可降解性，在藥物遞送領(lǐng)域應(yīng)用廣泛. 因此，聚合物是一種富有應(yīng)用前景的微針制備材料. 本文將對聚合物微針給藥過程的特點，以及聚合物微針在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域中的應(yīng)用進行綜述.

1 聚合物微針

可溶性微針的制備材料主要為聚合物，聚合物微針穿透皮膚后，皮膚組織間隙液滲透聚合物微針內(nèi)，聚合物基質(zhì)逐漸溶解或溶脹，實現(xiàn)負載藥物的快速經(jīng)皮遞送.

1.1 聚合物微針的結(jié)構(gòu)特點

根據(jù)聚合物微針經(jīng)皮給藥過程中微針的結(jié)構(gòu)特點，將聚合物微針分為一體式微針和兩段式微針.

1.1.1 一體式微針

一體式微針一般采用一次性加工成型，微針與基底部分為同一種聚合物材料，利用聚合物在組織內(nèi)的溶脹性或生物降解性，釋放負載的藥物. 如圖1(a)所示，Yu等^[31]利用3-氨基苯硼酸(APBA)對海藻酸鈉(Alg)進行改性并加入透明質(zhì)酸鈉(HA)，得到交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的水凝膠溶液. 將溶液澆鑄至聚二甲基硅氧烷(PDMS)模板空腔內(nèi)，干燥脫膜得到力學性能優(yōu)異的聚合物微針(Alg-APBA/HA MNs)，如圖1(b)所示，該微針高度約為650 μm，針尖間距約為600 μm. Zhang等^[32]在海藻酸鈉和麥芽糖溶液中引入Ca²⁺進行交聯(lián)，形成交聯(lián)網(wǎng)狀水凝膠，再經(jīng)模板澆鑄法，制備得到一體式聚合物微針，如圖1(c)所示. 借助模板澆鑄法，微針呈四棱錐形，規(guī)整排列，如圖1(d)所示. 由于一體式微針的制備多采用一次性澆鑄成型，微針基底聚合物基質(zhì)中含有大量治療藥物，造成藥物浪費，增加微針制備成本. Xie等^[33]采用兩步澆鑄法，如圖1(e)所示，首先澆鑄一層含抗降鈣素基因相關(guān)肽蛋白(CGRP8-37)的羧甲基纖維素(SCMC)溶液，再除去PDMS空腔部位多余的SCMC溶液，干燥過夜后，再澆鑄一層純SCMC溶液，得到一體式聚合物微針. 如圖1(e1)和(e2)所示，微針為圓錐狀，刺入皮膚組織后，SCMC微針可在5 min內(nèi)溶解. 以羅丹明B為模擬藥物，借助激光共聚焦顯微鏡進行觀察，紅色熒光信號富集于SCMC微針針尖內(nèi)，而基底部位紅色熒光信號微弱，如圖1(e3)所.

Fig. 1 Integrated microneedle. (a) Preparation of Alg-APBA MNs. (b) Digital image of Alg-APBA/HA MNs (Reprinted with permission from Ref.?[31]; Copyright (2017) Elsevier). (c) Fabrication of Ca²⁺-Alg/HA MNs. (d) Bright-field image of Alg-Mal MNs (Reprinted with permission from Ref.?[32]; Copyright (2018) Elsevier). (e) SCMC MNs fabricated by two-step casting method: ((e1) and (e2)) Optical and SEM images of MNs and dissolved MNs; (e3) Confocal fluorescence microscopy image of MNs loaded with dextran-Rhodamine B, scale bar=1 mm (Reprinted with permission from Ref.?[33]; Copyright (2018) American Chemical Society).

1.1.2 兩段式微針

皮膚組織存在固有彈性，微針刺入皮膚組織時，難以實現(xiàn)完全刺入，降低藥物遞送效率. 為此，Chen等^[34]制備了一種可完全嵌入皮膚組織的殼聚糖-聚乳酸微針，如圖2(a)所示. 將殼聚糖微針牟定在聚乳酸(PLA)支撐層，微針呈現(xiàn)兩段式結(jié)構(gòu)，如圖2(b)和2(c)所示. 聚乳酸支撐層即為微針提供力學性能，又可實現(xiàn)微針的完全刺入并截留至皮膚組織中. 微針刺入皮膚組織后，殼聚糖微針與PLA支撐層相分離，留下殼聚糖微針. 組織學分析表明殼聚糖微針可完全嵌入皮膚組織中，刺入深度約600 μm，如圖2(d)和2(e)所示.

Fig. 2 Two-stage microneedle: (a) Schematic illustration of two-stage MNs. ((b) and (c)) Bright-field images of rhodamine B-dextran loaded MNs.; ((d) and (e)) Histological sections of the porcine skin (d) and the rat skin (e) pierced by MNs loaded with rhodamine 6G and rhodamine Bedextran, respectively. (Reprinted with permission from Ref.?[34]; Copyright (2013) Elsevier).

1.2 聚合物微針的功能特點

根據(jù)聚合物微針經(jīng)皮給藥過程中微針的功能特點，將聚合物微針分為可分離微針及仿生微針.

1.2.1 可分離微針

可分離聚合物微針在體內(nèi)應(yīng)用過程中，其基底與針體的分離時間長短取決于聚合物材料在皮膚內(nèi)的溶解速率. 僅依靠聚合物在組織液中的溶解，針尖與貼片層的快速分離較難實現(xiàn)，使用過程中易造成微針的脫落，導致藥物遞送不完全. 為實現(xiàn)微針基底與針體的快速分離，Li等^[35]對微針結(jié)構(gòu)進行設(shè)計，在基底與針尖之間制造氣泡空腔. 采用兩步澆鑄法將混有左炔諾孕酮的聚乳酸-羥基乙酸共聚物和聚乳酸(PLGA/PLA)溶液澆鑄PDMS模具空腔處. 針體干燥后，將聚乙烯醇(PVA)和蔗糖配制成溶液作為微針基底材料，利用水溶性聚合物與疏水性聚合物之間的差浸潤性，在基底部分與針體連接處形成氣泡空腔. 對二次澆鑄過程中聚合物溶液體積的進行調(diào)控，實現(xiàn)對氣泡空腔大小的調(diào)節(jié). 空腔體積為310 μm，該微針的應(yīng)力(≧0.15 N/needle)仍可穿透皮膚角質(zhì)層. 體外皮膚刺入實驗結(jié)果表明，該微針基底與針體的分離效率高于95%.

盡管氣泡微針可實現(xiàn)快速分離的目的，但受氣泡空腔的影響，其藥物負載率進一步降低并且藥物釋放以被動方式進行，藥物遞送的深度及分布范圍受限. 鑒于此，Lopez-Ramirez等^[36]設(shè)計了一種主動式微針藥物遞送系統(tǒng)，將治療藥物和球狀Mg微粒分散于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物溶液中并制備成微針，如圖3(a)所示. 當微針刺入皮膚組織內(nèi)時，PVP在組織液中溶解，暴露出的Mg與組織液反應(yīng)產(chǎn)生H₂氣泡，如圖3(b)所示，在組織液中形成小漩渦場，產(chǎn)生局部作用力，加速PVP微針基質(zhì)溶解，促進藥物滲透，實現(xiàn)主動式微針藥物遞送. 如圖3(c)所示，該微針的制備采用模板澆鑄法，首先澆鑄含Mg微粒的溶液，再澆鑄混有藥物的PVP溶液，經(jīng)干燥脫膜，得到快速分離微針. 在pH為6.0的PBS溶液中，該微針可在60 s內(nèi)完全溶解，如圖3(d)所示.

Fig. 3 Separable microneedle: (a) MNs loaded with Mg microparticles; (b) Application of Mg microparticles when in contact with bodily fluids; (c) Fabrication steps of the MNs patch; (d) Microscopy time-frame images taken from a single MNs tip clearly showing polymer dissolution in PBS (Reprinted with permission from Ref.?[36]; Copyright (2019) John Wiley and Sons).

水在低溫下可形成力學性能優(yōu)異的冰. Chang等^[37]設(shè)計了一種負載細胞的冷凍微針，將溶有蔗糖和二甲基亞砜(DMSO)的磷酸緩沖鹽溶液作為微針制備材料. 采用模板澆鑄法，將溶液澆鑄至PDMS模具空腔內(nèi)，再經(jīng)-20~-196 ℃的低溫梯度處理，得到冷凍微針. 該微針在手指上滯留時間達到60 s時，微針即可融化完全. 將微針刺入體內(nèi)后，快速溶解，實現(xiàn)藥物高效遞送.

1.2.2 仿生微針

傳統(tǒng)微針的制備方式主要采用模板法、光刻蝕法及3D打印等，以“自上而下”的方式將聚合物填充至模具空腔，干燥脫膜后，得到排列規(guī)整的微針貼片. 然而，在實際使用過程中，該類型微針與皮膚組織的黏附性差. 使用過程中易受外界因素的影響，易于脫落，降低微針的應(yīng)用價值. 針對此類問題，研究人員受自然界生物的啟發(fā)，開發(fā)了各種具有仿生特性的微針.

Bae等^[38]受毒蛇毒牙部位毒液輸送系統(tǒng)的啟發(fā)，設(shè)計了一種可在15 s內(nèi)快速輸送液體藥物(如疫苗)的微針. 微針類似于帶凹槽的毒牙，表面存在多重開放式凹槽，刺入皮膚后形成微通道，產(chǎn)生毛細管力. 計算機流體模擬實驗表明，在毛細管力的作用下，可在數(shù)秒內(nèi)實現(xiàn)液體藥物的遞送. 章魚的觸須可牢固地吸附在獵物身體上，防止獵物逃脫. 針對微針在使用過程中易于脫落這一現(xiàn)象，Zhao等^[39]受章魚觸須的啟發(fā)，采用光刻蝕技術(shù)，使用具有良好生物相容性和降解性的甲基丙烯酸化明膠(GelMA)作為微針的制備材料，設(shè)計一種帶吸盤結(jié)構(gòu)的黏附型微針. 如圖4(a)所示，微針表面具有特殊的吸盤結(jié)構(gòu)，可牢固地吸附于腫瘤組織表面，與傳統(tǒng)微針相比較，該微針黏附組織后，其剝離強度和黏附性能優(yōu)異，如圖4(b)和4(c)所示. 類似地，Zhang等^[40]受螳螂鋸齒狀前腿的啟發(fā)，如圖4(d)所示，借助鐵磁流體技術(shù)并對外部磁場進行調(diào)控，設(shè)計了一種大小不均并且角度各異的鋸齒狀微針. 在強磁場下，鐵磁流體分散成小圓錐形液滴，并形成主動可調(diào)的、動態(tài)的、磁定向的結(jié)構(gòu). 黏附性能測試表明，伴隨微針傾斜角度的增加，微針與豬皮的黏附能性能增強，同時微針的負載重量也進一步提高. 與普通規(guī)整型微針相比較，鋸齒狀微針有更優(yōu)異的黏附性能，如圖4(e)和4(f)所示.

Fig. 4 Bioinspired microneedle: (a) Schematics of the bioinspired MNs and its application. (b and c) Representative curves of peeling strengths and repeating cycles for adhesive MNs and conventional MNs (Reprinted with permission from Ref.?[39]; Copyright (2021) Elsevier); (d) Schematic illustrations of bioinspired clamping MNs; (e) MNs holding onto the skin during rotation; (f) External weight addition process (Reprinted with permission from Ref.?[40]; Copyright (2019) Elsevier).

2 聚合物微針的應(yīng)用

2.1 抗腫瘤

傳統(tǒng)的癌癥治療方式有手術(shù)治療、化療和輻射療法等，但這類治療手段復(fù)雜，并往往伴隨著一定的毒副作用. Chen等^[41]將光熱治療(PTT)與微針經(jīng)皮給藥技術(shù)進行結(jié)合，實現(xiàn)化療與光熱治療協(xié)同殺傷腫瘤，如圖5(a)所示. 將化療藥物(DOX)和光敏劑(LaB₆)負載于微針內(nèi)，將熱熔性的聚己內(nèi)酯(PCL)作為微針的制備材料. 在近紅外光(NIR)照射下，LaB₆吸收光能轉(zhuǎn)換成熱，升溫至50 ℃，刺入皮膚組織的PCL微針轉(zhuǎn)為熔融態(tài)，釋放DOX，對腫瘤病變部位進行PTT和CDT協(xié)同治療.

Fig. 5 Antitumor: (a) Schematics of combination of chemotherapy and photothermal therapy (Reprinted with permission from Ref.?[41]; Copyright (2015) American Chemical Society); (b) Schematic illustration of Cu-PDA-loaded MNs for photothermal (PTT) and chemodynamic (CDT) synergistic therapy against skin melanoma; (c) In vivo antitumor effect of Cu-PDA-loaded the MNs, changes of Tumor volume (Reprinted with permission from Ref.?[42]; Copyright (2021) Elsevier); (d) Schematic of the MNs-assisted delivery of aPD-1 for the skin cancer treatment; (e) In vivo bioluminescence imaging of the tumors; (f) Quantified tumor signals according to bioluminescence imaging and Survival curves for the mice (Reprinted with permission from Ref.?[43]; Copyright (2016) American Chemical Society).

Song等^[42]制備了Cu²⁺參雜的聚多巴胺納米粒子(Cu-PDA NPs)，其光熱轉(zhuǎn)化效率可高達50.13%，可用于腫瘤的光熱治療(PTT). 同時Cu²⁺可與體內(nèi)H₂O₂發(fā)生類Fenton反應(yīng)產(chǎn)生·OH，可用于腫瘤的化學動力治療(CDT). 通過兩步倒模法將Cu-PDA NPs負載于聚合物微針內(nèi)用于經(jīng)皮給藥，如圖5(b)所示. 在NIR照射下，負載0.1 wt% Cu-PDA NPs的微針可有效抑制小鼠體內(nèi)的腫瘤生長，腫瘤組織抑制效果明顯，如圖5(c)所示.

Wang等^[43]采用微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，將aPD-1抗體和葡萄糖氧化酶(GOx)包覆于具有pH響應(yīng)性的右旋糖酐納米粒子內(nèi)，并負載于微針內(nèi)，對黑色素瘤進行免疫治療，如圖5(d)所示. 微針可無痛地刺入富含免疫細胞的上表皮部位，并遞送左旋糖苷納米粒子，GOx氧化葡萄糖產(chǎn)生的酸性環(huán)境可進一步促進右旋糖酐納米粒子的分解，實現(xiàn)aPD-1抗體的持續(xù)釋放. 與注射aPD-1抗體實驗組相比較，微針遞送aPD-1抗體能產(chǎn)生更強的免疫應(yīng)答反應(yīng)，可有效抑制黑色素瘤的增殖，提高小鼠存活率，如圖5(e)和5(f)所示.

2.2 疫苗遞送

疫苗是種可刺激人體免疫系統(tǒng)對病毒進行預(yù)防的生物試劑. 與皮下注射疫苗相比，微針以無痛微創(chuàng)的方式穿透皮膚角質(zhì)層，將疫苗快速遞送至皮膚表皮層內(nèi). Kim等^[44]將特異性配體(R848)、親水性卵清蛋白(OVA)及兩親性三嵌段共聚物(Pluronic F127)負載于微針內(nèi)，如圖6(a)所示. 微針吸收組織液后溶解，三嵌段共聚物在組織液中將R848和OVA包覆，形成大小為30~70 nm的納米膠束. R848具有免疫調(diào)節(jié)作用，可作為天然免疫激活過程中的重要受體(Toll-like receptor 7 and 8)的特異配體，而TLR7/8刺激免疫細胞分泌細胞因子(IFN-γ)，增強體內(nèi)免疫應(yīng)答. 如圖6(b)和6(c)所示，與負載OVA的微針治療組相比，微針負載R848和OVA治療后，體內(nèi)抗體水平和IFN-γ分泌量顯著增加. 對比于皮下注射OVA/R848治療組，微針治療組體內(nèi)抗體含量增加較明顯，在72 h內(nèi)的炎癥因子-白介素6 (IL-6)的含量低于注射組，如圖6(d)和6(e)所示.

Fig. 6 Enhanced cancer vaccination by microneedle: (a) Schematic illustration of MNs delivery immunomodulators and tumor antigens; (b) OVA-specific IgG levels after immunization; (c) Formation of OVA-specific CD8⁺ T cells; (d) Comparison of the levels of anti-OVA antibody and IFN-γ⁺ CD8⁺ T cells after the administration of OVA and R848 via either the MNs or subcutaneous route; (e) Systemic induction of IL-6 after administration of OVA and R848 via either the MNs or subcutaneous route (Reprinted with permission from Ref.?[44]; Copyright (2018) American Chemical Society).

Boopathy等^[45]將疫苗負載于絲素蛋白(SF)基質(zhì)內(nèi)，并利用甲醇蒸汽對SF進行熱處理，使其發(fā)生β-折疊轉(zhuǎn)變. 采用模板法，制備得到SF微針，實現(xiàn)無痛微遞送疫苗. 經(jīng)甲醇蒸汽處理后，SF部分鏈段向β-折疊態(tài)轉(zhuǎn)變，進而改變SF在體內(nèi)的溶解或降解速率，實現(xiàn)疫苗在皮膚組織中持續(xù)釋放的目的.

2.3 血糖調(diào)控

根據(jù)聚合物微針在糖尿病治療給藥過程中藥物遞送方式的差異，分為快速釋放藥物型、緩慢釋放藥物型和環(huán)境刺激響應(yīng)藥物釋放型.

2.3.1 快速釋放型

快速釋放藥物型的微針，多使用可生物降解的聚合物材料作為微針材料. 載藥微針在體內(nèi)快速降解或溶脹，達到藥物在皮膚組織中快速釋放的目的. 通過設(shè)計微針的幾何結(jié)構(gòu)、改性微針的制備材料及利用體內(nèi)微環(huán)境等方式，促進藥物的瞬時釋放并提高藥物利用率. 如圖7(a)所示，Chen等^[46]采用微模板法制備針尖包含胰島素的淀粉/明膠復(fù)合微針，將其插入豬皮組織內(nèi)進行體外藥物釋放實驗. 如圖7(b)和(b1)所示，微針刺入皮膚組織后，微針完全溶解. 此外，體外藥物釋放實驗表明，如圖7(c)所示，微針內(nèi)的胰島素可在5 min釋放完全. 同時，體內(nèi)動物實驗表明，該微針的相對藥物利用度和相對生物利用度分別為92.2%和92.3%. Liu等^[47]將藥物(艾散那肽)負載于透明質(zhì)酸微針針尖調(diào)控II型糖尿病小鼠血糖. 微針刺入皮膚組織后，可在30 s內(nèi)快速釋放，并在5 min內(nèi)完全釋放艾塞那肽.

Fig. 7 Rapid drugs delivery by microneedle: (a) Schematic illustration of delivery insulin using starch/gelatin MNs; ((b) and (b1)) Bright field micrographs of MNs (b) before and (b1) after skin insertion for 5 min; (c) In vitro drug release profiles of insulin-loaded MNs (Reprinted with permission from Ref.?[46]; Copyright (2013) Elsevier).

2.3.2 緩慢釋放型

持續(xù)藥物釋放的目的是在特定的治療時期，使藥物以適當?shù)臄U散速率進入皮膚組織內(nèi)并維持藥物濃度，以降低毒副作用，同時維持對疾病的治療. 最為簡單的方式是通過調(diào)控聚合物基質(zhì)在組織液中的溶脹或溶解速率，實現(xiàn)藥物的緩慢釋放. Jin等^[48]利用聚乙烯醇在溫度改變過程中可形成微晶區(qū)域的特點，對聚乙烯醇微針進行冷凍-解凍處理，制備負載胰島素的聚合物微針. 經(jīng)反復(fù)低溫處理后，聚乙烯醇分子鏈形成微晶區(qū)，形成物理交聯(lián)結(jié)構(gòu)，微針刺入皮膚組織后，組織液向聚乙烯醇微針內(nèi)的滲透速率降低，發(fā)生緩慢溶脹. 微晶區(qū)的存在既可增強微針的機械強度又可實現(xiàn)胰島素的緩慢釋放. 體內(nèi)動物實驗結(jié)果顯示，在1 h時，血液中胰島素的濃度達到峰值，3 h后胰島素緩慢釋放. 胰島素的相對生物利用度為20%，與傳統(tǒng)胰島素注射筆的療效相接近. 由于胰島素的半衰期短，易失活，糖尿病患者需要頻繁地注射胰島素以維持血糖處于正常狀態(tài).

Guo等^[49]通過對制備微針的聚合物材料組分進行調(diào)控設(shè)計，如圖8(a)和8(b)所示，將明膠微針、交聯(lián)明膠微針，以及負載HA微粒的交聯(lián)明膠微針組合為一體，制備得到集成式微針貼片(IMP)并負載胰島素. 3種微針貼片的體外胰島素釋放速率，如圖8(c)和8(d)所示，釋放速率存在明顯差異. 明膠微針刺入皮膚組織后快速溶解，釋放負載的胰島素. 明膠經(jīng)交聯(lián)后，微針在組織液中緩慢溶脹，減緩胰島素的釋放. 為進一步減緩胰島素的釋放，研究人員利用HA的緩慢溶解的特性，將胰島素包覆于HA微粒內(nèi)并將其負載于交聯(lián)明膠微針內(nèi)，微針內(nèi)胰島素的釋放速率大大降低. IMP刺入皮膚組織后，明膠微針最先溶解，釋放胰島素調(diào)控血糖. 隨后，交聯(lián)明膠微針吸收組織液后緩慢溶脹，實現(xiàn)胰島素二次釋放，對血糖水平作進一步調(diào)控. 最后，包覆胰島素的HA微粒經(jīng)交聯(lián)明膠溶脹后遞送至皮下組織內(nèi)，緩慢溶脹降解，釋放胰島素，對血糖進行第3次調(diào)控. 糖尿病動物模型實驗結(jié)果顯示，IMP可對老鼠餐后血糖波動進行調(diào)控. 同時，可長時間維持血糖處于正常水平范圍內(nèi)，如圖8(e)和8(f)所示，無需頻繁遞送胰島素.

Fig. 8 Sustained drug release by microneedle: (a) Fabrication process of the integrated MNS; (b) Illustration and morphology of the MNs; (c) Schematic illustration of the fabricated MNs, and real-time release of sulforhodamine B (red color) onto the porcine cadaver skin; (d) In vitro release profiles of insulin from the fabricated MNs; (e) Blood glucose levels in diabetic rats after treatment with regular insulin-loaded MNs fabricated from different materials; (f) Effects of various application methods of insulin on blood glucose levels (Reprinted with permission from Ref.?[49]; Copyright (2020) American Association for the Advancement of Science).

2.3.3 環(huán)境刺激響應(yīng)釋放型

環(huán)境刺激響應(yīng)釋放主要包括體內(nèi)環(huán)境刺激響應(yīng)(如pH^[50]、低氧環(huán)境^[51]、血糖濃度^[52]等)和體外環(huán)境刺激響應(yīng)(近紅外光^[53]、熱^[54]、ROS^[55]等)，利用環(huán)境刺激響應(yīng)特性可實現(xiàn)負載藥物的定量可控釋放. 葡萄糖可被葡萄糖氧化酶(GOx)氧化生成葡萄糖酸，并消耗O₂生成H₂O₂，降低局部微環(huán)境中O₂濃度. 為實現(xiàn)對血糖進行精準調(diào)控. Gu等^[56]利用GOx分解葡萄糖產(chǎn)生的缺氧微環(huán)境，設(shè)計了一種血糖響應(yīng)釋放胰島素的HA微針. 利用疏水性2-硝基咪唑?qū)A進行修飾改性，得到兩親性HA，通過自組裝將胰島素和GOx進行包覆，形成聚合物囊泡. 高血糖時，GOx氧化葡萄糖并消耗O₂產(chǎn)生低氧微環(huán)境，使2-硝基咪唑由疏水性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性，組織液中聚合物囊泡瓦解，實現(xiàn)胰島素響應(yīng)釋放. 體外研究表明，該微針給藥體系可在高血糖時快速釋放胰島素. 類似地，Gu等^[57]將細胞療法與微針技術(shù)相結(jié)合，將分泌胰島素的胰腺β細胞負載于交聯(lián)HA微針的基底，高血糖狀態(tài)下，體內(nèi)葡萄糖分子經(jīng)HA微針滲透至基底部位，產(chǎn)生高血糖信號刺激胰腺β細胞分泌產(chǎn)生胰島素，如圖9(a)所示. 然而，滲透至微針基底的血糖有限，導致胰腺β細胞分泌的胰島素不足. 為此，研究人員將GOx、α-直鏈淀粉(AM)和葡糖淀粉酶(GA)包覆于低氧微環(huán)境響應(yīng)的HA囊泡中并負載于HA微針內(nèi). 在高血糖狀態(tài)時，GOx氧化葡萄糖產(chǎn)生低氧微環(huán)境，HA囊泡瓦解并釋放AM和GA，AM經(jīng)水解生成二糖和三糖，再經(jīng)GA酶解產(chǎn)生大量的葡萄糖分子，使得滲透至微針基底部位的葡萄糖濃度顯著增加，促使胰腺β細胞分泌大量胰島素. 如圖9(b)和9(c)所示，體內(nèi)實驗結(jié)果表明，該微針經(jīng)皮給藥體系可快速對高血糖作出響應(yīng)并釋放胰島素，血糖降低的時效可達10 h.

Fig. 9 Environment responsive microneedle: (a) Schematic of the glucose-responsive MNs; (b) In vivo studies of the MNs for diabetic mice; (c) Blood glucose change of diabetic mice treated with additional MNs (Reprinted with permission from Ref.[57]; Copyright (2016) John Wiley and Sons); (d) Schematic of the H₂O₂-responsive MNs; (e) The insulin release profiles against different concentrations of H₂O₂ (Reprinted with permission from Ref.?[58]; Copyright (2017) The Royal Society of Chemistry); (f) Schematics of NIR-responsive MNs;. (g) NIR triggered release of metformin from MNs (Reprinted with permission from Ref.[59]; Copyright (2017) The Royal Society of Chemistry).

Xu等^[58]利用GOx氧化葡萄糖產(chǎn)生的H₂O₂的特點，制備了一種H₂O₂響應(yīng)釋放胰島素的微針，如圖9(d)所示. 利用4-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯修飾介孔二氧化硅(MSNs)，借助α-環(huán)糊精與苯硼酸酯官能團之間的主客體作用，將GOx和胰島素包覆于MSNs內(nèi). 采用模板澆鑄法，將GOx和胰島素的MSNs負載于PVP微針內(nèi). MSNs在H₂O₂環(huán)境中，其表面的苯硼酸酯分解，喪失主客體作用，胰島素從MSNs中釋放. 如圖9(e)所示，隨著H₂O₂濃度增加，胰島素釋放速率越快. 盡管該微針給藥體系可實現(xiàn)按需藥物遞送，但體內(nèi)微環(huán)境復(fù)雜，響應(yīng)釋放過程易受微環(huán)境的影響. 此外，蛋白質(zhì)在自然環(huán)境下易失活，負載GOx的微針儲存困難. 光熱劑可吸收NIR并轉(zhuǎn)化為熱量.

Yu等^[59]設(shè)計了一種NIR響應(yīng)釋放鹽酸二甲雙胍的聚合物微針，如圖9(f)所示，采用熱熔性的PCL作為微針針尖材料，PVA/PVP作為基底材料，普魯士藍(PB)作為光敏劑. 將混有鹽酸二甲雙胍和PB的PCL溶液澆鑄至模具空腔內(nèi)，干燥脫模得到微針. PCL的熔點約為50 ℃，PB吸收NIR產(chǎn)生熱，PCL逐漸由固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿廴趹B(tài)，釋放鹽酸二甲雙胍. 藥物釋放實驗表明， NIR每間隔2 min照射微針時，藥物釋放率約為21.7%~24.1%，如圖9(g)所示.

2.4 組織液提取及檢測

皮膚組織液中含有大量的生物指示劑，如蛋白質(zhì)^[60]、外泌體^[61]及核酸^[62]等生物標識物，對組織液進行提取分析，可及時有效地預(yù)防和診斷疾病. Chang等^[63]利用甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸(MeHA)的超溶脹性對組織液進行提取，如圖10(a)所示. 將MeHA作為微針的制備材料，采用模板澆鑄法并經(jīng)紫外光固化交聯(lián)制備得MeHA微針. 如圖10(b)所示，紫外光固化交聯(lián)時間越長，MeHA刺入瓊脂糖后的溶脹率越高. MeHA微針可在1 min內(nèi)吸收1.4 mg組織液.

Fig. 10 Interstitial fluid extracting and detecting: (a) Schematic of the rapid extraction of ISF by crosslinked MeHA-MNs; (b) Schematic of the skin model made of agarose hydrogel and its usage in testing the swelling ratio of MNs (Reprinted with permission from Ref.?[63]; Copyright (2017) John Wiley and Sons); (c) Schematic illustration of the fabrication and application of the encoded MNs; (d) Barcodes with different structural colors in negative molds and optical images of MNs, scale bar = 30 μm (Reprinted with permission from Ref.?[65]; Copyright (2019) John Wiley and Sons).

微針提取組織液存在效率低下的問題. 為此，Zheng等^[64]在MeHA微針內(nèi)引入麥芽糖，作為滲透促進劑，進一步提高微針的組織液提取效率. 微針刺入皮膚組織后，麥芽糖溶解產(chǎn)生滲透壓，促進組織液向MeHA微針基質(zhì)內(nèi)擴散. 與純MeHA微針相比較，添加滲透劑的MeHA微針可在3 min內(nèi)提取7.90 μL豬皮組織液和3.82 μL小鼠皮膚組織液，而純MeHA微針可分別提取3.82和2.10 μL.

組織液中生物標記物檢測識別困難，Zhang等^[65]設(shè)計了一款可用于實時檢測識別生物標記物的編碼微針. 如圖10(c)所示，將經(jīng)抗體修飾后的光子晶體(PhC)負載于聚合物微針內(nèi)，通過識別PhC反射的顏色和熒光強度，對生物標記物進行定性定量分析. 如圖10(d)所示，PhC均勻排列于微針針尖，通過包載不同結(jié)構(gòu)的PhC,該編碼微針可同時實現(xiàn)對3種不同類型的炎癥因子(TNF-α、IL-1β及IL-6)進行實時檢測識別. 電離子滲透可誘導中性分子帶電流動并產(chǎn)生電滲流，在藥物遞送領(lǐng)域應(yīng)用廣泛. 電離子滲透可協(xié)助藥物遞送至真皮層，同時促使組織液中小分子穿透皮膚層. Yang等^[66]借助離子滲透技術(shù)(IP)，通過對微針的結(jié)構(gòu)設(shè)計，制備了一種可穿戴式微針，用于提取組織液中游離的人類皰疹病毒核酸(EBV CfDNA). 離子滲透過程中EBV CfDNA富集在陽極區(qū)域，極大地提高核酸提取效率，最大提取效率達到95.4%.

2.5 生物傳感

便攜式可穿戴生物傳感設(shè)備在疾病診療中具有重要意義，其可實現(xiàn)對汗液、組織液及血液中的生物標識物進行實時監(jiān)測、精確診療和治療反饋，可極大地改善生理狀態(tài)的實時監(jiān)測水平. 研究人員為實現(xiàn)便攜式無創(chuàng)監(jiān)測，研究開發(fā)了多種可持續(xù)監(jiān)測生物標識物(如血糖濃度)的生物傳感器. 然而，難以精確地實現(xiàn)對汗液或血液中生物標識物的收集與測量. 對于糖尿病，患者需要頻繁地進行血液采集測量和注射胰島素，嚴重影響患者的日常生活.

Lee等^[67]將微針經(jīng)皮給藥和生物電子傳感技術(shù)相結(jié)合，開發(fā)了一種穿戴式柔性傳感設(shè)備，可監(jiān)測汗液中少量的葡萄糖，并及時定量遞送降糖藥物(如二甲雙胍或氯磺丙脲). 如圖11(a)所示，研究人員在基底鋪設(shè)一層多孔親水性汗液汲取薄膜. 同時，研究人員將濕度、葡萄糖、pH和溫度傳感器集成至聚酰亞胺(PI)薄膜層. 此外，研究人員將二甲雙胍包埋于熱熔性的相變微球(PCN1和PCN2)，并將其負載于HA微針內(nèi)，最后在微針表層涂敷一層相變材料(PCMs)以防微針在組織液中溶解，如圖11(b)所示. 最終將微針與柔性傳感設(shè)備集成為一體，在毛細管力作用下，汗液流至傳感器，對汗液中葡萄糖含量進行檢測分析. 高血糖狀態(tài)下，加熱器產(chǎn)生熱量刺激相變材料發(fā)生相變，釋放二甲雙胍. 該傳感設(shè)備僅需1 μL汗液，便可對汗液中的葡萄糖進行檢測分析. 實現(xiàn)對糖尿病患者及時治療(point-of-care therapy). 盡管該設(shè)備可主動對高血糖患者進行血糖測量和藥物遞送，但難以長期穩(wěn)定地發(fā)揮作用. 同時，為實現(xiàn)精確定量遞送降糖藥物，需要對血液中葡萄糖量與汗液中葡萄糖量兩者之間的關(guān)系進行深入研究.

Fig. 11 Biosensor: (a) Wearable/disposable sweat monitoring device; (b) Schematic of the drug-loaded MNs and SEM image of MNs (Reprinted with permission from Ref.?[67]; Copyright (2017) American Association for the Advancement of Science); (c) Illustration of the IWCS for diabetes monitoring and treatment; (d) The concept of IWCS worn on human arm; (e) Schematic of IMNs device for insulin delivery; (f) Quantification of insulin released from the IMNs device; (g) Diabetic rats treated with IMNs device, non-iontophoretic MNs device, and subcutaneous injection of insulin, while the non-treated diabetic and healthy rats were used as controls, the green region indicated the normoglycemia (Reprinted with permission from Ref.?[68]; Copyright (2021) John Wiley and Sons).

鑒于此，Li等^[68]將電離子滲透技術(shù)，多孔微針及柔性集成電路模塊相結(jié)合，開發(fā)了一體式可穿戴閉環(huán)傳感設(shè)備(IWCS)，可對糖尿病患者體內(nèi)血糖波動進行精確檢測與治療，如圖11(c)和11(d)所示. 借助反離子滲透和電化學檢測技術(shù)，完成對組織液中血糖提取和檢測，經(jīng)柔性電路模塊對葡萄糖信號處理后，借助藍牙將信號傳輸至智能手機端進行信息反饋. 高血糖狀態(tài)下，多孔微針穿透皮膚角質(zhì)層后形成微小通道，在離子滲透作用下，快速遞送胰島素，如圖11(e)所示. 借助電離子滲透技術(shù)，胰島素的釋放量隨時間不斷增加，如圖11(f)所示. 體內(nèi)實驗結(jié)果表明，電離子滲透與微針經(jīng)皮給藥的協(xié)同作用下，糖尿病小鼠體內(nèi)血糖水平可長時間處于正常血糖范圍，如圖11(g)所示.

2.6 其他應(yīng)用

隨著研究人員對微針經(jīng)皮給藥體系的研究不斷深入，使得微針在促進毛發(fā)再生、遞送抑制脂肪組織藥物、傷口組織再生修復(fù)、遞送避孕藥和緩解偏頭痛等生物醫(yī)學領(lǐng)域也得到了廣泛的研究.

伴隨年齡增長、疾病及口服藥物等，脫發(fā)變得日益普遍. 目前，主要采用毛囊移植的方式對脫發(fā)進行治療，但其成本高，存在術(shù)后感染風險. 微針經(jīng)皮給藥技術(shù)在促進毛發(fā)再生領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力. 通常，人類毛發(fā)的生長周期受毛囊干細胞(HFSCs)的調(diào)節(jié)，其生長周期經(jīng)歷休眠期、生長期及退化期. 而HFSC可被內(nèi)源性細胞信號分子調(diào)節(jié)激活，促使毛囊從休眠期轉(zhuǎn)向生長期，調(diào)節(jié)毛發(fā)再生. 結(jié)合微針無痛微創(chuàng)和高效經(jīng)皮給藥的特點. 如圖12(a)所示，Yang等^[69]以源自毛發(fā)的角蛋白作為制備微針的材料，同時負載外泌體(exosomes)和UK5099，用于促進毛發(fā)再生. Exosomes含有蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等物質(zhì)，可參與并介導細胞生長活動及組織再生過程. 此外，UK5099可調(diào)節(jié)HFSCs糖代謝過程，激活HFSCs，促進毛發(fā)再生. 角蛋白分子間含有豐富的二硫鍵，易形成水凝膠結(jié)構(gòu)，賦予微針優(yōu)異的力學性能. 通過脫毛C57BL/6J小鼠實驗表明，僅經(jīng)兩輪微針遞送exosomes和UK5099治療6天后，顯著促進了脫毛小鼠毛發(fā)再生，如圖12(b)所示.

Fig. 12 Applications of microneedle in the other field: (a) Schematic of hair loss therapy through MNs; (b) Mice treated with exosomes and UK5099-loadedHMNs (G2), UK5099-loaded HMNs (G3), exosomes-loaded HMNs (G4), topical UK5099 (G5), subcutaneous injection of exosomes (G6), and topical minoxidil (G7). The mice without any treatment were set as a control (G1) (Reprinted with permission from Ref.[69]; Copyright (2019) American Chemical Society); (c) Schematic of MNs loaded with capsaicin for anti-obesity; (d) The body weight with time curve of obese mice treated with MP-M, MP-Cap, MP-M (Cap), and InJ-M (Cap) (Reprinted with permission from Ref.[71]; Copyright (2021) John Wiley and Sons); (e) Schematic of MNs loaded with cell for wound regeneration therapy (Reprinted with permission from Ref.[73]; Copyright (2020) John Wiley and Sons); (f) Schematic illustration of MNs used for contraception; (g and g1) Representative bright-field (g) and microscopy images of an effervescent MNs patch (g1) (Reprinted with permission from Ref.[74]; Copyright (2019) American Association for the Advancement of Science).

肥胖癥嚴重危害人類的身體健康，并給人體帶來一系列健康問題，如誘發(fā)II型糖尿病、心血管疾病和癌癥等惡性疾病. 目前應(yīng)對肥胖癥的方法，主要通過飲食、運動及藥物治療等方式進行調(diào)控，但效率低，而手術(shù)方式給患者帶來潛在的安全風險. 人體組織中存在褐色脂肪組織(BAT)和白色脂肪組織(WAT)，BAT以產(chǎn)生熱量的方式消耗能量，而WAT則將能量以甘油三酯的形式儲存于體內(nèi)，導致體重的增加，進而產(chǎn)生肥胖的癥狀. 因此，將WAT轉(zhuǎn)變?yōu)锽AT，促進能量的消耗，是抑制并治療肥胖癥的重要研究思路.

Zhang等^[70]借助微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，將褐變劑(羅格列酮或CL316243：促進WAT向BAT轉(zhuǎn)變的試劑)包覆于右旋糖酐納米粒子內(nèi)，利用微針將其遞送至肥胖小鼠的皮下脂肪組織中.辣椒中的辣椒素(Cap)對肥胖癥具有良好的抑制效果，具有潛在的減肥功效. 然而，Cap親水性差，口服Cap會對口腔和腸胃道造成強烈刺激，生物利用度低.

Bao等^[71]將Cap負載于具有良好生物相容性和降解性的α-乳清蛋白(α-lac)納米膠束內(nèi)，借助微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，將包覆Cap的α-lac納米膠束快速遞送至脂肪組織，如圖12(c)所示. 體內(nèi)實驗表明，經(jīng)過微針經(jīng)皮給藥治療后，肥胖小鼠體內(nèi)能量消耗加劇，并且其脂肪組織的形成受到明顯抑制，如圖12(d)所示.

O₂在傷口組織再生修復(fù)的過程中起著重要的作用. 對于缺氧型糖尿病傷口，其自修復(fù)過程緩慢，傷口修復(fù)周期漫長. Zhang等^[72]將負載O₂的血紅蛋白細胞和黑磷量子點(BP QDs，光敏劑)儲存于微針內(nèi)用于糖尿病傷口修復(fù). NIR照射下，BP產(chǎn)生局部熱量，可降低O₂與血紅蛋白結(jié)合能力，實現(xiàn)O₂的可控釋放，促進糖尿病傷口愈合.

組織中含有大量的間充質(zhì)干細胞(MSCs)，具有免疫調(diào)節(jié)功能和易培養(yǎng)的優(yōu)勢，在治療組織創(chuàng)傷領(lǐng)域應(yīng)用廣泛. Lee等^[73]設(shè)計了一款可分離式核殼結(jié)構(gòu)的聚合物微針.如圖12(e)所示，首先，通過兩步成型法制備聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微針殼層，再將負載MSCs的甲基丙烯酸化明膠(GelMA)溶液填充至PLGA殼內(nèi)，24 h內(nèi)細胞的存活率仍保持90%以上. 外層PLGA殼可對GelMA基質(zhì)中的MSCs起到保護作用，并為微針提供優(yōu)異的機械強度. 微針刺入皮膚后快速分離，無外部材料殘存在傷口部位. 動物模型實驗結(jié)果顯示，經(jīng)該微針治療后的小鼠，傷口愈合及表皮再生速率加快.

每年意外懷孕人數(shù)高居不下，缺乏有效的避孕措施. 為實現(xiàn)高效且安全地避孕，Li等^[74]借助微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，制備了一種長效避孕微針貼片. 以PLGA作為微針基材，成功經(jīng)皮遞送左炔諾孕酮(LNG)至皮下組織，實現(xiàn)有效、快捷及安全避孕. 如圖12(f)所示，研究人員將碳酸氫鈉和檸檬酸混合至PVP聚合物溶液中，銜接在微針與基底之間. 如圖12(g)和12(g1)所示，以羅丹明染料為模型藥物，羅丹明染料均勻分布于PLGA針尖部位. 微針刺入皮膚組織后，碳酸氫鈉與檸檬酸在組織液中發(fā)生反應(yīng)生成CO₂氣泡，促使PLGA針尖部位與基底快速分離，微針在體內(nèi)釋放LNG的時間長達1個月.

3 總結(jié)與展望

與傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥方式相比，微針作為一種新型經(jīng)皮給藥技術(shù)，不僅可實現(xiàn)藥物的高效、精確及可控釋放，同時具有使用便捷的特點，具有更廣泛的發(fā)展前景. 同時，與玻璃、硅、不銹鋼等材料相比，聚合物制備的微針具有較良好的生物相容性和降解性，聚合物材料在微針經(jīng)皮給藥研究領(lǐng)域受到研究人員的密切關(guān)注，并得到廣泛的應(yīng)用，如血糖調(diào)控、抑制淺表皮皮膚癌和疫苗遞送等.

目前，對于微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，研究主要集中于微針貼片的材料、結(jié)構(gòu)和應(yīng)用，對其生物安全性還缺乏深入研究. 然而，作為一種潛在的醫(yī)療用品，微針在臨床使用前，往往需要對其進行深入且詳細的研究實驗. 其中，微針的生物安全性評價尤為重要，需要科學的實驗設(shè)計. 對于聚合物微針，聚合物材料在生物體內(nèi)降解周期的長短，以及聚合物本身或其降解產(chǎn)物是否對機體產(chǎn)生毒副作用或引發(fā)生物體的免疫排斥反應(yīng)等，需要大量的實驗數(shù)據(jù)支撐. 同時，對于微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，不僅要關(guān)注微針的生物安全性，也需對微針經(jīng)皮遞送藥物過程中的藥代動力學進行詳細的探究. 此外，受限于聚合物微針的制備工藝，聚合物微針的批量化生產(chǎn)受阻，市場化過程較緩慢，大規(guī)模生產(chǎn)聚合物微針的技術(shù)亟待突破. 微針經(jīng)皮給藥過程中給藥量有限，在遞送高效治療藥物(低劑量、高療效)的應(yīng)用方面更具優(yōu)勢.

未來，隨著對微針的基礎(chǔ)研究不斷深入，批量化生產(chǎn)工藝的突破，最終完成微針經(jīng)皮給藥技術(shù)從實驗研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變，在日常生活中得到廣泛應(yīng)用. 伴隨技術(shù)的進步，微針與微電子傳感、計算機技術(shù)及人工智能等其他技術(shù)領(lǐng)域相結(jié)合，有望實現(xiàn)對疾病的遠程預(yù)防、治療及監(jiān)測，將極大改善人們的生活質(zhì)量，造福人類.

關(guān)鍵字：優(yōu)秀論文

上一篇：高分子催化劑：值得挖掘的催化劑富礦
下一篇：本征阻燃生物基環(huán)氧樹脂研究進展

欄目分類

熱門排行

推薦信息

期刊知識