血漿纖溶酶原激活物抑制劑-對(duì)肥胖相關(guān)疾病的影響機(jī)制-醫(yī)學(xué)論文

1.2 PAI-1的合成及調(diào)節(jié)

包括肝細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞在內(nèi)的許多細(xì)胞可合成PAI-1。葡萄糖、胰島素，糖皮質(zhì)激素、血管緊張素Ⅱ、凝血酶、低密度脂蛋白-膽固醇、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可促進(jìn)PAI-1基因表達(dá)，而白細(xì)胞介素、雌激素及β-腎上腺素能受體阻滯劑可抑制PAI-1基因表達(dá)^[3]。

有研究顯示，生物鐘組成蛋白能通過(guò)活化PAI-1啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)PAI-1的晝夜變化。PAI-1啟動(dòng)子對(duì)代謝性因子及激素十分敏感。PAI-1啟動(dòng)子上游調(diào)控部位存在相關(guān)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)位點(diǎn)，包括1個(gè)同時(shí)介導(dǎo)醛固酮反應(yīng)的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，1個(gè)極低密度脂蛋白反應(yīng)位點(diǎn)，2個(gè)調(diào)節(jié)葡萄糖／葡糖胺反應(yīng)性的sp1位點(diǎn)，以及轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游15kb處的腫瘤壞死因(tumor necrosis factor , TNF)-α反應(yīng)位點(diǎn)等^[4]

2 PAI-1與肥胖

研究顯示，脂肪組織是PAI-1的重要來(lái)源之一，外科脂肪切除或飲食控制減少脂肪均與肥胖患者血漿PAI-1水平降低相關(guān)。肥胖常與遺傳因素，脂肪細(xì)胞，細(xì)胞因子，腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）等有關(guān)，因此引起血漿PAI-1水平升高的機(jī)制也是多方面的。

2.1 遺傳因素

最近研究表明血漿PAI-1水平的升高部分依賴于遺傳因素，位于7號(hào)染色體上PAI-1多態(tài)性基因調(diào)控血漿PAI-1水平：一對(duì)等位基因CA（位于內(nèi)含子3）和一對(duì)等位基因HindIII（位于3區(qū)多態(tài)性限制性片段）。位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游675bp的附加多態(tài)位點(diǎn)，由一段鳥嘌呤核苷插入/缺失/變異點(diǎn)組成：4G或5G。個(gè)體擁有4G/4G多態(tài)位點(diǎn)顯示高濃度PAI-1水平。有研究顯示個(gè)體帶有4G等位基因純合子擁有更高的血漿PAI-1活性和血小板抗原性^[5]。

研究顯示HindIII限制片段長(zhǎng)度和4G/5G多態(tài)性增強(qiáng)子不僅提高健康個(gè)體的血漿PAI-1水平，而且對(duì)于循環(huán)系統(tǒng)系統(tǒng)紊亂有調(diào)控作用，如冠狀動(dòng)脈疾病，同種異體移植冠狀疾病，肺動(dòng)脈栓塞等。

2.2 脂肪組織

最近有研究表明，由脂肪組織生成的PAI-1，特別是腹部網(wǎng)膜脂肪組織生成的PAI-1可能是肥胖者中血漿的主要來(lái)源，因此肥胖患者中脂肪組織合成PAI-1的能力超過(guò)其他任何組織^[6]。實(shí)驗(yàn)證明，給予基因缺陷型和野生型小鼠高脂肪飲食17周后，觀察到基因缺陷型小鼠體重增加的速度明顯高于野生型小鼠，而基因缺陷型小鼠卻未見(jiàn)野生型小鼠中表現(xiàn)出來(lái)的脂肪基質(zhì)細(xì)胞明顯增生的現(xiàn)象^[7]。因此他認(rèn)為肥胖者體內(nèi)PAI-1的過(guò)度表達(dá)，可能是參與抑制脂肪組織發(fā)展的一種代償機(jī)制。在人類脂肪組織中，基質(zhì)細(xì)胞可能是合成PAI-1的主要細(xì)胞。另有研究發(fā)現(xiàn)，PAI-1的增加與內(nèi)臟脂肪的增加同步。PAI-1動(dòng)物研究一小鼠與年齡匹配的野生型對(duì)照組相比，脂肪含量增加，但可對(duì)抗由喂養(yǎng)脂肪或雜交成ob／ob小鼠所誘導(dǎo)的脂肪堆積^[8]。過(guò)度表達(dá)PAI-1的轉(zhuǎn)基因小鼠可以抵抗膳食誘導(dǎo)的肥胖。實(shí)驗(yàn)中敲除PAI-1基因后，PAI-1基因作為t-PA和u-PA的生理抑制劑，急劇減少小鼠大腦中β淀粉狀蛋白肽的含量，同時(shí)，PAI-1基因的敲除可導(dǎo)致t-PA和纖溶酶的活性加強(qiáng)，使纖溶系統(tǒng)活性增強(qiáng)^[9]。

2.3 細(xì)胞因子

脂肪組織釋放的幾種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor ，TNF-α）、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子 （transforming growth factor，TGF-β）、白細(xì)胞介素 （interleukin-1，IL-1β）在與肥胖相關(guān)的PAI-1的過(guò)度表達(dá)中起著重要的作用^[9]，而這些細(xì)胞因子的合成在肥胖者的脂肪組織中更高。

脂肪組織是合成TNF-α的主要場(chǎng)所，TNF-α被認(rèn)為是PAI-1合成的誘導(dǎo)劑之一。研究發(fā)現(xiàn)，中和肥胖小鼠體內(nèi)的TNF-α或下調(diào)TNF受體均可引起明顯的血漿PAI-1、血胰島素水平的下降以及脂肪組織中PAI-1和TGF-βmRNA表達(dá)的下調(diào)。故TNF-α既可直接刺激脂肪細(xì)胞分泌 ，又可通過(guò)間接上調(diào)TGF-βmRNA的表達(dá)促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成PAI-1^[10]。

脂肪組織中TGF-β水平和PAI-1抗原水平均與體重指數(shù)（body mass index，BMI）有顯著的相關(guān)性，且在重度肥胖者中脂肪組織中PAI-1與TGF-β水平是成比例增高的。無(wú)論是肥胖者還是非肥胖者將皮下脂肪細(xì)胞置于含400pmol／L TGF-β的培養(yǎng)液中6h后，PAI-1抗原的合成增加至原來(lái)的3.2倍，PAI-1mRNA增至1.9倍^[11]。

體外實(shí)驗(yàn)顯示IL-1β能增加內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1的合成與分泌，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也獲得類似結(jié)果。有人發(fā)現(xiàn)IL-1β可通過(guò)增加TGF-βmRNA在人類脂肪細(xì)胞中的表達(dá)而間接引起PAI-1水平的升高。

2.4 RAAS的調(diào)節(jié)

一些體內(nèi)試驗(yàn)研究表明腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)在調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)平衡有著一定的作用，血管緊張素轉(zhuǎn)移酶（Angiotensin-converting enzyme，ACE）能通過(guò)作用于緩激肽下調(diào)t-PA的產(chǎn)量^[12]，并通過(guò)作用于血管緊張素II來(lái)上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞PAI-1含量^[12]。如圖所示^[6]。

小結(jié)

血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1水平與肥胖及肥胖相關(guān)疾病密切相關(guān)，近年來(lái)研究表明PKC抑制劑能下調(diào)PAI-1在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，由此達(dá)到消除與肥胖相關(guān)心血管疾病和代謝紊亂。對(duì)于肥胖的研究已經(jīng)成為當(dāng)今科研的重要課題之一，研究PAI-1變化規(guī)律，控制PAI-1水平，維持纖溶系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，將能更好地防治心腦血管等疾病。

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