兩種方案治療晚期胃癌的臨床對照研究-醫(yī)學(xué)論文
胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,是全球死亡率居第二位的惡性腫瘤[1],氟尿嘧啶是胃癌化療的基石,臨床研究證明,5-氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌療效肯定[2]。維康達是一種新型氟尿嘧啶類口服制劑,在晚期胃癌的治療中得到認可,用藥方便,高效低毒。其與伊立替康的聯(lián)合應(yīng)用進一步提高無病生存時間,改善了生存期?;仡櫡治?009年3月~2011年7月大連市中心醫(yī)院腫瘤治療協(xié)作組收治的65例晚期胃癌臨床研究結(jié)果,報道如下:
1資料與方法
1.1一般資料
1.1.1入選標準經(jīng)病理學(xué)檢查確診的復(fù)發(fā)或有轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者;年齡38~76歲;預(yù)計生存期≥12周;體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≥2分;患者既往未接受過化療或接受輔助化療時間≥12個月;復(fù)治患者既往接受過化療時間<12個月。均有可測量的腫瘤客觀病灶;入選前7d之內(nèi)的實驗室檢查結(jié)果符合以下條件:中性粒細胞≥2×109/L,總膽紅素≤1.5×正常上限(N),血肌酐≤1.5N,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≤2.5N(肝轉(zhuǎn)移則≤5N),堿性磷酸酶≤5N;患者自愿參加,并且簽署知情同意書。
1.1.2排除標準嚴重未控制的內(nèi)外科疾病或急性感染;有其他惡性腫瘤病史,合并腦轉(zhuǎn)移。
1.1.3分組入選患者隨機分為試驗組(伊立替康聯(lián)合S-1)與對照組(S-1)化學(xué)治療。兩組患者的基本情況均衡(P>0.05),具有可比性。見表1。
1.1.4藥品伊立替康由恒瑞制藥有限公司提供(100mg/支)。替吉奧(S-1)(即維康達)由魯南制藥有限公司提供(20mg/粒,25mg/粒)。
1.2治療方法
試驗組:伊立替康150mg/m2,ivgtt,d1。S-180mg/d,分2次餐后服用,連用14d,間隔7d,每21d為1個周期。對照組:S-180mg/d(S<1.25mg/m2),100mg/d(1.25mg/m2≤S≤1.5mg/m2),120mg/d(S>1.5mg/m2),分2次,餐后服用,連用14d,間隔7d,每21d為1個周期。至少2個周期評效。用藥直到疾病進展或不良反應(yīng)不能耐受,最多接受8個周期。
1.3療效和不良反應(yīng)評價標準
近期療效:以實體瘤緩解評估標準(RECIST1.1)作為近期療效判定標準[3],分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和病情進展(PD),計算有效率RR(CR+PR)和疾病控制DCR(CR+PR+SD)。總生存時間(OS)和疾病進展時間(TTP)的起點事件為患者開始治療時間,終點事件分別為死亡以及病情進展。隨訪截至2011年7月30日。毒性評價標準根據(jù)美國國立癌癥協(xié)會通用毒性標準CTC2.0的標準進行分級。
1.4統(tǒng)計學(xué)方法
所有數(shù)據(jù)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。計數(shù)資料行精確概率法、Spearman秩相關(guān)檢驗;生存隨訪采用Kaplan-Meier法計算并繪制生存曲線,Log-rank檢驗進行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1近期療效
全組65例患者均可以評價近期療效,試驗組和對照組的客觀有效率RR分別為43.33%(12/30)和14.29%(6/35),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)。疾病控制率:試驗組和對照組分別為86.67%(26/30)與60.00%(21/35)。初治患者兩組病例客觀有效率分別為60.00%和28.57%,復(fù)治病例兩組分別為30%和9.52%,初治病例療效均明顯優(yōu)于復(fù)治病例。
2.2遠期療效
中位隨訪12個月,試驗組失訪3例,對照組失訪5例。試驗組中位TTP為4.5(4.0~5.0)個月,優(yōu)于對照組[3.0(2.3~3.7)個月],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.041)。試驗組和對照組MST(中位生存期)分別為7.5(6.9~8.1)個月、6.5(5.7~7.3)個月,兩組病例OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
2.3不良反應(yīng)
試驗組30例、對照組35例均可評價不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)包括:惡心嘔吐、乏力、腹瀉、貧血、粒細胞減少等,出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)者,下周期給予減量20%,第2次出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng),下周期給予減量50%,或終止治療。對照組不良反應(yīng)輕微。試驗組不良反應(yīng)出現(xiàn)普遍,惡心、嘔吐為26.67%,乏力為26.67%,均較輕。Ⅲ/Ⅳ貧血為10.00%,Ⅲ/Ⅳ粒細胞減少為13.33%,Ⅲ/Ⅳ腹瀉為13.33%。腹瀉與中性粒細胞減少兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0)。見表3。
3討論
晚期胃癌的預(yù)后較差,化療是唯一有效的抗腫瘤治療選擇[4]。由于近年來新藥的應(yīng)用包括:伊立替康、氟尿嘧啶口服制劑、多西他賽、奧沙利鉑等。改善了胃癌的緩解率,但總生存期未得到顯著延長,胃癌的全身化療仍然是腫瘤學(xué)界的難題和挑戰(zhàn)。迄今沒有“金標準”方案[5]。
S-1是第四代氟尿嘧啶類口服制劑,由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成,口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。替加氟通過抑制胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸,從而干擾DNA的合成。其中的吉美嘧啶主要在肝臟分布,對5-FU(5-氟尿嘧啶)分解代謝酶DPD(二氫嘧啶脫氫酶)具有選擇性拮抗作用,從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加,繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP(5氟脲糖苷磷酸鹽)以高濃度持續(xù)存在,增強了抗腫瘤作用。并且吉美嘧啶還能通過減少5-氟尿嘧啶代謝產(chǎn)物FBAL(氟-β-氨基丙酸)的產(chǎn)生,來減少心臟毒性和神經(jīng)毒性[6-7]。奧替拉西鉀口服給藥后選擇性分布于小腸、結(jié)直腸,對消化道內(nèi)的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有拮抗作用,從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強,但消化道毒性、心臟毒性、神經(jīng)毒性降低。日本Ⅱ期臨床研究S-1單藥有效率為44%~49%[8-9]。Ⅲ/Ⅳ不良反應(yīng)輕微。中位生存時間為250d,1年生存率為37%,2年生存率為14%。TsukiokaY報道即使在5-氟尿嘧啶耐藥的轉(zhuǎn)移性胃癌中,S-1仍可誘導(dǎo)完全緩解。所以筆者對曾經(jīng)應(yīng)用5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)方案化療的病例也做為本研究納入的病例。
伊立替康是DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑。對多種腫瘤治療有效。伊立替康最主要的毒副作用為嗜中性粒細胞減少癥及遲發(fā)性腹瀉,后者為劑量限制性毒副作用。日本Ⅱ期臨床研究報道,伊立替康單藥治療晚期胃癌的有效率為23%[10]。試驗研究及臨床研究提示,伊立替康與氟尿嘧啶有協(xié)同抗腫瘤作用,沒有交叉耐藥性[11],治療進展期胃癌療效肯定。本研究結(jié)果:伊立替康聯(lián)合S-1治療晚期胃癌有效率為43.33%,疾病控制率為86.67%,與單藥組比較有顯著差別。初治病例兩組療效均較好,復(fù)治病例中聯(lián)合化療組療效尚可,單藥S-1在復(fù)治中的療效較差。整體療效與國外報道比較,療效較低,可能因本研究復(fù)治病例相對較多有關(guān)。試驗組中位TTP為4.5個月,明顯優(yōu)于對照組。然而MST兩組間無明顯差別。初治病例接受單藥S-1治療的患者依從性較好,接受治療的時間較長,雖然TTP不高,同樣可以達到與聯(lián)合用藥相近的的總生存期。
在不良反應(yīng)方面,國外報道[12]伊立替康與S-1聯(lián)合治療代謝活性產(chǎn)物:5-FU,F(xiàn)BAL,SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹堿)的血漿藥物濃度、腫瘤內(nèi)藥物濃度與單藥治療的藥物濃度相似,并且由于兩藥的毒性層面不同,故聯(lián)合應(yīng)用毒性沒有疊加。本研究結(jié)果提示:對照組結(jié)果與文獻報道[10]相似,消化道毒性較輕,而歐美研究報道腹瀉是主要的劑量限制性毒性,差異的原因可能是西方人與東方人存在CYP2A6基因多態(tài)性。試驗組不良反應(yīng)出現(xiàn)更普遍。最常見的血液學(xué)毒性是貧血,因為多數(shù)病例本身就存在輕度貧血或近乎貧血,在治療相關(guān)的血液學(xué)毒性中,粒細胞減少是最常見的類型。非血液學(xué)毒性中,乏力是最常見的,但程度較輕,持續(xù)時間較長。Ⅲ/Ⅳ腹瀉發(fā)生率較低。延遲化療的最主要原因是粒細胞減少。
總之,伊立替康聯(lián)合S-1治療晚期胃癌療效肯定,應(yīng)用方便,耐受性較好。可做為一線化療方案。也是化療治療失敗后的二線選擇。對不能耐受兩藥聯(lián)合化療的初治病例,單藥S-1也值得推薦。由于樣本量較小,還需要進一步擴大臨床研究,為臨床實踐提供更有力的依據(jù)。
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